Im Detail
Hintergrund und Rechtsgrundlage
Mitte 2018 wurde N-Nitrosodimethylamin (NDMA) in blutdrucksenkenden Sartanen nachgewiesen. Im September 2019 legten die europäischen Behörden einen eigenen Rahmen fest, den sogenannten call for review, zunächst für Arzneimittel mit chemisch synthetisierten Wirkstoffen. Nach Abschluss der Überprüfung durch den CHMP nach Artikel 5 Absatz 3 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 wurde er auf biologische Arzneimittel ausgeweitet. Die Empfehlungen gelten für alle Humanarzneimittel, unabhängig vom Marktstatus, also auch für Generika und OTC-Präparate.
Die drei Schritte
- Schritt 1: Risikobewertung, ob Wirkstoff oder Fertigarzneimittel Nitrosamine enthalten können. Frist war der 31. März 2021 für chemische und der 1. Juli 2021 für biologische Wirkstoffe.
- Schritt 2: bestätigende Prüfung, wenn ein Risiko identifiziert wurde.
- Schritt 3: wirksame Maßnahmen zur Risikominderung, eingereicht als Änderung der Zulassung.
Die Bewertung ist nicht einmalig. Kommen neue Risikofaktoren hinzu, erwartet die EMA, dass Zulassungsinhaber ihre Bewertung erneut prüfen.
Ursachen und Grenzwerte
Nitrosamine entstehen, wenn Amine mit nitrosierenden Stoffen wie Nitriten zusammentreffen. Die EMA nennt unter anderem verunreinigte oder zurückgewonnene Lösungsmittel, Nitrit-Spuren in Hilfsstoffen und Blisterdeckfolien mit Nitrocellulose. Besonders beachtet werden Wirkstoffe mit nitrosierbarer Aminogruppe, aus denen N-Nitroso-Verunreinigungen des Wirkstoffs selbst entstehen können. ICH M7(R2) zählt Nitrosamine zur cohort of concern. Grenzwert ist daher eine substanzspezifische akzeptable tägliche Aufnahme (AI), die einem theoretischen zusätzlichen Krebsrisiko von unter 1 zu 100.000 bei lebenslanger Exposition entspricht. Fehlen Daten, wird die AI über den Carcinogenic Potency Categorisation Approach (CPCA) abgeleitet.
Anforderungen an die Analytik
Die Methoden müssen Spuren sicher erfassen. Für die Routinekontrolle soll die Bestimmungsgrenze höchstens beim Grenzwert liegen, für reduziertes Prüfen (skip testing) bei höchstens 30 Prozent und für den Verzicht auf eine Spezifikation bei höchstens 10 Prozent davon. Die EMA verlangt massenselektive Verfahren wie MS/MS oder hochauflösende Massenspektrometrie, um Fehlbefunde durch koeluierende Stoffe zu vermeiden. Wird ein Nitrosamin gefunden, ist die zuständige Behörde unabhängig von der Menge umgehend zu informieren.
In der Praxis bei A&O Pharma
Unser GMP-zertifiziertes Labor in Itzehoe bietet Spurenanalytik per Triple-Quadrupol-LC-MS/MS an, also mit der Art massenselektiver Technik, die die EMA für Nitrosamin-Prüfungen verlangt. Die Validierung analytischer Methoden übernehmen wir im Rahmen unserer GxP-Beratung. Ob eine Methode für Ihr Produkt und den geforderten Grenzwert geeignet ist, klären wir vor Beginn der Prüfung mit Ihnen.
Analytische DienstleistungenHäufige Fragen
Gilt die Nitrosamin-Bewertung auch für Generika und OTC-Arzneimittel?
Ja. Nach dem Q&A-Dokument der EMA müssen Zulassungsinhaber aller Humanarzneimittel sicherstellen, dass Nitrosamine kontrolliert und so niedrig wie möglich gehalten werden, unabhängig von Marktstatus und Produktart.
Was ist zu tun, wenn ein Nitrosamin nachgewiesen wird?
Die zuständige Behörde ist unabhängig von der gefundenen Menge umgehend zu informieren. Wird der Grenzwert überschritten, erwartet die EMA zusätzlich einen Untersuchungsbericht mit Ursache, Plan zur Risikominderung und Nutzen-Risiko-Bewertung.
Wie empfindlich muss die Prüfmethode sein?
Das hängt vom Zweck ab. Für die Routinekontrolle muss die Bestimmungsgrenze höchstens beim Grenzwert liegen, um auf eine Spezifikation zu verzichten, bei höchstens 10 Prozent davon.
