Im Detail
Rechtsgrundlage
Kapitel 6 des EU-GMP-Leitfadens verlangt ein schriftliches Verfahren zur Untersuchung von OOS- und Out-of-Trend-Ergebnissen. Jedes OOS- oder OOT-Ergebnis ist zu bearbeiten und zu untersuchen. Für die Stabilitätsprüfung bestimmt Kapitel 6.35, dass bestätigte OOS-Ergebnisse oder deutliche negative Trends, die bereits in Verkehr gebrachte Chargen betreffen, der zuständigen Behörde zu melden sind. Die Auswirkung auf diese Chargen ist nach Kapitel 8 und in Abstimmung mit der Behörde zu bewerten.
Ablauf einer Untersuchung
Ausführliche Hinweise zum Vorgehen gibt die FDA-Leitlinie zu OOS-Ergebnissen (Revision 1, Mai 2022), die auch in Europa häufig als Orientierung dient. Sie unterscheidet zwei Phasen:
- Phase I, Laboruntersuchung: erste Bewertung, ob die Labordaten richtig sind und ein Laborfehler vorliegt, möglichst bevor die Prüflösungen verworfen werden.
- Phase II, umfassende Untersuchung: Ist kein Laborfehler nachweisbar, werden Herstellung und Probenahme überprüft, einschließlich der Auswirkungen auf bereits ausgelieferte Chargen.
Wiederholungsprüfung und Mittelwerte
Eine Wiederholungsprüfung erfolgt aus derselben homogenen Probe, nach vorher festgelegtem Plan und oft durch einen zweiten, mindestens gleich qualifizierten Analytiker. Die Zahl der Wiederholungen darf nicht vom Ergebnis abhängen. So lange zu prüfen, bis ein passendes Ergebnis vorliegt, bezeichnet die FDA als unwissenschaftlich und nicht GMP-gerecht (testing into compliance). Ein ursprüngliches OOS-Ergebnis darf nur bei eindeutig nachgewiesenem Laborfehler durch das Wiederholungsergebnis ersetzt werden. Mittelwerte sind kritisch, weil sie die Streuung einzelner Ergebnisse verdecken können.
Folgen
Ein bestätigtes OOS-Ergebnis führt in der Regel zur Rückweisung der Charge. Auch dann bleibt die Untersuchung nötig, um zu klären, ob andere Chargen betroffen sind. Aus der Ursachenanalyse werden Korrektur- und Vorbeugemaßnahmen abgeleitet. Chargen, die die Spezifikation nicht erfüllt haben, und ihre Untersuchung sind zudem Teil des jährlichen Product Quality Review nach EU-GMP Kapitel 1.10.
In der Praxis bei A&O Pharma
Unser GMP-zertifiziertes Labor in Itzehoe führt Freigabeprüfungen, EU-Retests und Stabilitätsprüfungen durch, also genau die Prüfungen, bei denen OOS-Ergebnisse auftreten können. Die anschließende Bearbeitung von Abweichungen und CAPA übernehmen wir auf Wunsch im Rahmen unserer operativen QM/QS-Unterstützung.
Analytische DienstleistungenHäufige Fragen
Was ist der Unterschied zwischen OOS und OOT?
OOS bedeutet, dass ein Ergebnis außerhalb der Spezifikation liegt. OOT (Out of Trend) bedeutet, dass ein Ergebnis zwar innerhalb der Spezifikation liegt, aber vom bisherigen Verlauf auffällig abweicht. Beide sind nach EU-GMP Kapitel 6 zu untersuchen.
Darf man bei einem OOS-Ergebnis einfach neu messen?
Nicht beliebig. Wiederholungsprüfungen müssen vorab geplant und begründet sein, ihre Zahl darf nicht vom Ergebnis abhängen. Das ursprüngliche Ergebnis darf nur bei nachgewiesenem Laborfehler verworfen werden.
Muss ein OOS-Ergebnis der Behörde gemeldet werden?
Nach EU-GMP Kapitel 6.35 ja, wenn es bestätigt ist und bereits in Verkehr gebrachte Chargen betrifft. Das gilt auch für deutliche negative Trends.
