Im Detail
Leitlinien
Für Zulassungsanträge neuer Wirkstoffe und Arzneimittel beschreibt die ICH-Leitlinie Q1A(R2) in der Fassung vom 6. Februar 2003 das erforderliche Stabilitätsdatenpaket. Für Photostabilität verweist sie auf Q1B, für neue Darreichungsformen auf Q1C und für biotechnologische Produkte auf Q5C. Im April 2025 hat die ICH den Entwurf einer konsolidierten Leitlinie ICH Q1 zur Konsultation veröffentlicht, die Q1A bis Q1F und Q5C ablösen soll. Bis zur endgültigen Verabschiedung gelten die bisherigen Texte.
Studientypen und Bedingungen
- Stresstests: meist an einer Charge des Wirkstoffs, um wahrscheinliche Abbauprodukte und Abbauwege zu erkennen und die stabilitätsanzeigende Eignung der Analysenmethoden zu belegen.
- Langzeitstudie: im allgemeinen Fall bei 25 °C ± 2 °C / 60 % r. F. ± 5 % oder 30 °C ± 2 °C / 65 % r. F. ± 5 %. Bei Einreichung sollen Daten über mindestens 12 Monate an mindestens drei Primärchargen vorliegen.
- Beschleunigte Studie: 40 °C ± 2 °C / 75 % r. F. ± 5 % über mindestens 6 Monate.
- Intermediäre Bedingung: 30 °C / 65 % r. F., wenn die Langzeitstudie bei 25 °C läuft und unter beschleunigten Bedingungen eine signifikante Veränderung auftritt.
In der Langzeitstudie wird im Regelfall im ersten Jahr alle drei Monate, im zweiten Jahr alle sechs Monate und danach jährlich geprüft, und zwar mit validierten, stabilitätsanzeigenden Methoden.
Laufende Stabilitätsprüfung nach der Zulassung
Nach dem Inverkehrbringen verlangt Kapitel 6 des EU-GMP-Leitfadens ein fortlaufendes Stabilitätsprogramm (On-going Stability). Es überwacht das Produkt bis zum Ende der Haltbarkeit in der Verpackung, in der es verkauft wird. Sofern nicht anders begründet, wird je Stärke und Primärpackmittel mindestens eine Charge pro Jahr aufgenommen, zusätzlich Chargen nach wesentlichen Änderungen oder Abweichungen. Die Ergebnisse müssen der Sachkundigen Person vorliegen, und Annex 16 nennt aktuelle Stabilitätsdaten ausdrücklich als Grundlage der Chargenzertifizierung.
Typische Schwachstellen
- Analysenmethoden, deren stabilitätsanzeigende Eignung nicht durch Stressdaten belegt ist.
- Stabilitätskammern, die nicht nach Kapitel 3 und Annex 15 qualifiziert sind.
- OOS-Ergebnisse und negative Trends, die nicht untersucht oder bei Ware im Markt nicht an die Behörde gemeldet werden.
In der Praxis bei A&O Pharma
Stabilitätsprüfungen gehören zu den analytischen Dienstleistungen des GMP-zertifizierten Labors von A&O Pharma in Itzehoe. Ergänzend stehen dort Spurenanalytik per Triple-Quadrupol-LC-MS/MS und Mikrobiologie zur Verfügung. Die Validierung der eingesetzten analytischen Methoden kann A&O Pharma im Rahmen der GxP-Beratung übernehmen.
Analytische DienstleistungenHäufige Fragen
Wie lange muss eine Stabilitätsstudie für den Zulassungsantrag laufen?
Nach ICH Q1A(R2) sollen bei Einreichung Langzeitdaten über mindestens 12 Monate an mindestens drei Primärchargen vorliegen, dazu 6 Monate unter beschleunigten Bedingungen. Die Langzeitstudie wird fortgeführt, bis der beantragte Haltbarkeits- oder Retest-Zeitraum abgedeckt ist.
Was ist der Unterschied zwischen Stresstest und beschleunigter Studie?
Stresstests decken Abbauwege und Abbauprodukte auf und zeigen, ob die Analysenmethoden stabilitätsanzeigend sind. Die beschleunigte Studie bei 40 °C / 75 % r. F. ist Teil des formalen Programms und hilft unter anderem, kurzfristige Abweichungen von den Lagerbedingungen zu bewerten, etwa beim Transport.
Muss nach der Zulassung weiter auf Stabilität geprüft werden?
Ja. Kapitel 6 des EU-GMP-Leitfadens verlangt ein fortlaufendes Stabilitätsprogramm, in das sofern nicht anders begründet mindestens eine Charge pro Jahr je Stärke und Primärpackmittel aufgenommen wird.
